Annons

Ulf Ellervik:Ljusglimtar i jakten på en bot mot cancer

”Genombrottet” beskriver bakgrunden till Tasuko Honjos och James P Allisons medicinska Nobelpris 2018.
”Genombrottet” beskriver bakgrunden till Tasuko Honjos och James P Allisons medicinska Nobelpris 2018. Foto: Christine Olsson/TT

Förra årets Nobelpris i medicin gick till upptäckten av cancerbehandling ­genom hämmande av immunförsvarets bromsmekanismer. I boken ”Genombrottet” skildras den immunterapeutiska forskningen, som ger hopp om att cancer i framtiden kan bli en behandlingsbar sjukdom.  

Under strecket
Publicerad

Vi forskare har en tendens att misstro resultat som verkar alldeles för bra. Erfarenheten säger nämligen att det, statistiskt sett, sällan finns några perfekta experiment. Många forskare har också en tämligen generös inställning till arbetstider, och att det råkar vara helg är inget som får stå i vägen för ett viktigt experiment. Det var alltså inte så märkvärdigt att Jim Allison spenderade julafton 1994 med att mäta tumörstorlek på möss i laboratoriet på University of California, Berkeley i stället för att handla julklappar. 

Anledningen var ett viktigt experiment som startats några veckor tidigare av Dana Leach, en ny forskarassistent i gruppen. Tidigare samma år hade hon utfört ett försök där ett antal möss injicerats med aggressiva cancerceller och samtidigt en antikropp mot CTLA-4, ett protein som finns på ytan av aktiva T-celler. T-celler är en form av vita blodkroppar som är viktiga för att bekämpa sjukdomar och Allisons hypotes var att CTLA-4 fungerade som en broms för T-cellerna. Tanken vara alltså att antikroppen skulle koppla ur bromsen och med det frigöra immunförsvaret. 

Annons
Annons

Resultatet från Leachs första experiment var bra. Faktum var att det var alldeles för bra. 100 procent av mössen som fått antikroppen hade överlevt medan samtliga möss som inte fått den nu var döda. Det var helt uppenbart att försöket måste göras om. Problemet var bara att Leach hade bokat en semestertripp till Europa över jul. Allison erbjöd sig att se efter mössen som var uppdelade i grupper. Några av grupperna fick CTLA-4 medan de andra fungerade som kontroll. Försöket var blint, vilket betyder att Allison själv inte visste vilken grupp som var vilken. Det behövdes dock inte, för där på julaftons morgon insåg han att försöket var misslyckat. Tumörerna växte nämligen till i alla grupperna. Allison bestämde sig för att ta ledigt några dagar. CTLA-4 verkade inte var inte det genombrott för cancerbehandling som de hoppats på.

Cancer är ett samlingsnamn för en lång rad sjukdomar som har det gemensamt att kroppens egna celler transformerats. Celler är hårt reglerade för att de inte ska löpa amok och det är först när dessa kontrollfunktioner är bortkopplade som en cell blir farlig. Detta kallas för cancerns kännetecken och inkluderar minst sex, kanske upp till tio, olika förändringar – mutationer. Dessa mutationer kan vi i viss mån undvika, till exempel genom att inte röka, men många av förändringarna är spontana. På så vis är cancer ett slags otrevligt lotteri vi inte kan tacka nej till. Vi kan möjligtvis välja hur många lotter vi köper. 

Av de som lever idag kommer var tredje att drabbas av cancer och hälften av dessa kommer att dö av sjukdomen. Det är inte riktigt så illa som det låter eftersom det tar lång tid att samla på sig dessa mutationer och cancer är i hög grad en ålderssjukdom. 

Annons
Annons

Klassiskt sett har onkologerna haft tillgång till en verktygslåda med tre olika tekniker. Stora tumörer som inte sitter alltför illa går ofta att operera bort. Ofta kompletteras operationen med strålning eller kemoterapi som bygger på att cancerceller delar sig oftare än vanliga celler och när en cell delar sig är den extra känslig för påverkan av strålning eller cellgift. Tyvärr anpassar sig cancercellerna till behandlingen och efter ett par år kommer tumören inte helt sällan tillbaka med förnyad kraft. I detta skede är det ofta så att de tidigare teknikerna inte längre fungerar och det behövs onekligen nya verktyg som med precision kan slå ut cancerceller. 

Ett virus har inget eget maskineri för att föröka sig utan måste kidnappa våra celler.

Ett sådant verktyg kan vara cancerimmunoterapi, ett växande fält som den amerikanske vetenskapsjournalisten Charles Graeber beskriver i ”Genombrottet” (övers: Öyvind Vågen; Natur & Kultur). Graeber låter oss följa forskare som Jim Allison i jakten på en bot för cancer men ger oss också viktiga inblickar i livet för de patienter som griper efter halmstrån för att överleva ytterligare en tid. 

Om vi skulle drabbas av en infektion aktiveras vårt immunförsvar. Immunförsvaret brukar delas in i två delar. Det nativa, det vi föds med, består av ett stort antal olika celltyper som känner igen många bakterier och andra mikroorganismer. Om en främmande organism hittas i kroppen aktiveras så kallade makrofager, storätare, som tuggar i sig inkräktarna. 

Medan det nativa immunförsvaret snabbt kan aktiveras är det låst till en tämligen begränsad repertoar, och för att hantera oförutsägbara händelser finns det adaptiva immunförsvaret som också fungerar som ett minne över sjukdomar vi träffat på. Det adaptiva immunförsvaret består av så kallade B-celler och T-celler som samverkar för att känna igen farliga inkräktare, märka upp dessa och döda dem – och när sjukdomen väl är över har vi blivit immuna. När vi vaccinerar oss lär vi upp det adaptiva immunförsvaret genom att utsätta det för en försvagad form av exempelvis ett virus. Tack vara vacciner slipper vi numera drabbas av förfärliga sjukdomar som smittkoppor och polio. 

Annons
Annons

Det adaptiva immunförsvaret kan också angripa våra egna celler ifall de infekteras av virus. Ett virus har inget eget maskineri för att föröka sig utan måste kidnappa våra celler. T-celler kan hitta sådana infekterade celler och tvinga dessa att begå självmord, vilket är bättre än att förvandlas till en virusfabrik. 

De flesta forskare gav upp försöken att använda immunförsvaret för att bekämpa cancer.

Även om T-celler kan angripa våra egna celler var det få forskare som trodde att de kunde skilja ut cancerceller från vanliga celler. Det fanns dock anekdoter om cancerpatienter som blivit infekterade av bakterier och sedan på ett mirakulöst vis blivit av med cancern. Kanske var det så att immunförsvaret hade aktiverats av infektionen och då även angrep cancercellerna. Likaså var det möjligt att ta fram vaccin även mot cancer. Problemet var att de inte riktigt fungerade. Vaccinerna gav en immunrespons men sedan tog det stopp. Det var väldigt svårt att förklara och de flesta forskare gav upp försöken att använda immunförsvaret för att bekämpa cancer. 

Låt oss nu återvända till Jim Allison. Efter fyra dagars ledighet kom Allison tillbaka till sitt laboratorium. Han var inte särskilt optimistisk men undersökte ändå mössen. Nu var läget helt annorlunda. I några av grupperna hade tumörerna fortsatt att växa men i andra grupper minskade storleken dramatiskt och efter några veckor var tumörerna helt borta hos de möss som fått CTLA-4. Det som verkade för bra för att var sant var i stället ett genombrott. 

CTLA-4 är en så kallad kontrollpunkt för T-cellsaktivering och fungerar som ett slags nödbroms. Samtidigt som vårt immunförsvar skyddar oss mot infektioner av farliga mikroorganismer finns det nämligen en risk att T-cellerna angriper kroppens egna celler. Det är det som händer i autoimmuna sjukdomar som MS, typ 1 diabetes och celiaki. För att T-cellerna inte ska angripa våra egna celler finns det olika kontrollsystem där CTLA-4 är ett. Genom att blockera CTLA-4 frigörs immunförsvarets fulla kraft och det kan då angripa cancern. Det är dock ett tveeggat svärd och risken för allvarliga effekter är stor. I ”Genombrottet” får vi möta patienter som var med i de tidiga studierna kring CTLA-4. Några blev botade, andra drabbades av allvarliga biverkningar. Det finns dock fler kontrollpunkter. Immunförsvaret använder sig nämligen av både hängslen och livrem för att undvika att vända eggen mot våra egna celler. 

Annons
Annons

Tasuku Honjo forskade på ett protein som fått förkortningen PD-1, vilket står för programmerad celldöd, ett slags städfunktion för celler i kroppen. Efter ett drygt decennium av forskning visade sig PD-1 ha mindre med celldöd att göra men desto mer med immunsvar. PD-1 var, liksom CTLA-4, en broms som hindrade immunförsvaret att angripa oss själva. Det blev ännu mer intressant när det visade sig att cancercellen använde ett protein, PD-L1, som band till PD-1 som ett slags handslag för att övertyga T-cellen att inte attackera. För att hindra detta handslag, och därmed rycka bort cancercellernas osynlighetsmantel, kan man antingen blockera PD-1 eller PD-L1. Omkring år 2005 visade experiment att det var möjligt att använda antikroppar mot PD-1 för att förhindra cancer i möss och något år senare startade de första kliniska studierna i människa. 

Bot är ett starkt ord men det verkar vara fullt möjligt att cancer i framtiden blir en behandlingsbar kronisk sjukdom.

Idag, ett drygt decennium senare, är det tydligt att cancerimmunoterapi verkligen fungerar. Inte för alla och inte för alla typer av cancer, men tillräckligt bra för ganska många. Medan vissa cancertyper i början av 2000-talet var det samma som en dödsdom blir en majoritet av dessa patienter idag friska. Onkologens verktygslåda har utökats med ytterligare ett verktyg – kontrollpunktshämmare, eller det ofta använda engelska uttrycket checkpoint inhibitors. Helt nyligen kom en rapport som visade att överlevnaden hos patienter med lungcancer var fem gånger högre för de som fått kontrollpunktshämmare jämfört med vanliga cellgifter. En handfull antikroppar, antingen mot PD-1 eller PD-L1, är godkända av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och fler är på väg. 

Annons
Annons

Undertiteln till Graebers bok är ”Immunterapi och jakten på en bot mot cancer”. Bot är ett starkt ord men det verkar vara fullt möjligt att cancer i framtiden blir en behandlingsbar kronisk sjukdom. En mycket spännande utveckling heter CAR-T och består av T-celler som försetts med möjligheten att specifikt känna igen en viss tumör. CAR-T-celler kan alltså tas fram för en enskild patients cancer. Ännu så länge är dessa behandlingar oerhört dyra och prislappen ligger på omkring en miljon dollar.  

Förra året delade James P Allison och Tasuku Honjo Nobelpriset i fysiologi eller medicin för upptäckten av cancerbehandling genom hämmande av immunförsvarets bromsmekanismer. Upptäckten av kontrollpunktshämmare är onekligen ett makalöst genombrott, väl värt att belönas med ett Nobelpris.

Annons
Annons
Annons
Annons
Annons